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兒童流感診斷與治療共識(2015版)

發佈日期:2016-05-05

流感是人類面臨的主要公共健康問題之一。 在經歷了 2009 年全球甲型 H1N1流感疫情後,爲進一步加強流感臨牀防治並做好相應準備工作,2011 年我國衛生部刊發了流行性感冒診斷與治療指南, 但其中涉及兒童流感的內容較少且不集中。 而兒童是流感的高發人羣以及重症病例的高危人羣,因此爲進一步提高兒童流感的診斷及治療水平, 中華醫學會兒科學分會呼吸學組組織了我國流感防治研究領域的病原學、流行病學、實驗室診斷、臨牀、疾病預防控制等方面專家,在總結既往流感診療方案和臨牀實踐的基礎上,參考國內外最新研究成果,制定了適合我國兒科臨牀使用的《兒童流感診斷與治療共識(2015 年版) 》 ,以提高對兒童流感的診斷防治水平,減輕流感對兒童健康及社會造成的危害。

1、 发病机制

流感病毒感染的主要靶細胞是呼吸道黏膜上皮細胞, 病毒 HA 能與宿主細胞表面特異性的受體結合,通過吸附、穿膜、脫殼、轉錄、複製、組裝、成熟與釋放,大約 8h 即能完成一個複製週期,產生大量子代病毒顆粒(圖1)。

2、流行病学

2.1 流感流行特征

流感在溫帶地區呈現每年冬春季高發的季節性, 而在熱帶和亞熱帶地區尤其在亞洲,流感的季節性呈高度多樣化,既有半年或全年週期性流行,也有全年循環。我國 A 型流感的年度週期性隨緯度增加而增強,且呈多樣化的空間模式和季節性特徵(圖 2) :北方(圖 2 藍色區域)呈冬季流行模式,每年 1-2 月份單一年度高峯;最南方(圖 2 紅色區域)每年 4-6 月份單一年度高峯;中間區域(圖 2 黃色區域)呈每年 1-2 月份和 6-8 月份的雙週期高峯。而 B 型流感在我國大部分地區呈單一冬季高發 。這爲我國將來分區域確定流感疫苗免疫接種的最佳時機提供了證據。

2.2  传染源、传播途径

患者和隱性感染者是流感的主要傳染源, 主要通過其呼吸道分泌物的飛沫傳播,也可以通過接觸傳播。常見潛伏期爲 1~4d(平均 2d) ,從潛伏期末到發病的急性期都有傳染性。一般感染者在臨牀症狀出現前 24~48h 即可排出病毒,排毒量在感染後 0.5~1d 顯著增加,在發病後 24h 內達到高峯。成人和較大年齡兒童一般持續排毒 5d(3~8d) ,患者感染不同毒株的排毒時間也會有差異。低齡兒童發病時的排毒量與成人相同,但排毒時間更長。

2.3  高危人群

孕婦、嬰幼兒、老年人和特定慢性病患者是高危人羣,其患流感後出現嚴重併發症和死亡的風險較高。

2.4  儿童流感的疾病负担

人對流感病毒普遍易感,但流行季節兒童的感染率和發病率通常最高,隨年齡的增長而略有下降。大量證據表明,流感是導致兒童就診和住院的重要原因。據估計,每年約有 10~15%的兒童因流感感染而需就診。門急診就診的兒童流感樣病例或急性呼吸道感染 (ARI) 病例中流感檢測陽性率爲 3.2~25.8% ,住院兒童 ARI 或嚴重急性呼吸道感染病例中流感檢測陽性率爲1.4~35.4%。<5歲兒童感染流感後併發重症疾病的風險較高, 流感相關疾病住院率可達921/10萬人年; 通常<2 岁儿童的流感住院率最高 。


3  临床表现及诊断

3.1  临床表现

一般健康兒童感染流感病毒可能表現爲輕型流感,多突然起病,主要症狀爲發熱,體溫可達39~40℃,可有畏寒、寒戰,多伴有頭痛、全身肌肉痠痛、極度乏力、食慾減退等全身症狀,常有咳嗽、咽痛、流涕或鼻塞,少部分出現噁心、嘔吐、腹瀉,兒童消化道症狀多於成人。在兒童,流感病毒引起的急性喉炎、急性中耳炎、氣管炎、支氣管炎、毛細支氣管炎、 肺炎較成人常見。 大多數無併發症的流感患兒症狀在3~7d後緩解,但咳嗽和體力恢復常需1~2周。

重症患兒病情發展迅速,多在5~7d出現肺炎,體溫經常持續在39℃以上,呼吸困難,伴有頑固性低氧血癥,可快速進展爲急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS) 、膿毒症、 感染性休克、 心力衰竭、 心臟停搏、 腎功能衰竭, 甚至多器官功能障礙。其首要死亡原因是呼吸系統併發症。合併細菌感染增加流感病死率。常見細菌爲金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌及其他鏈球菌屬細菌。


3.2  实验室 检查

3.2.1  血常规检查

3.2.2  病原学和血清学检查

3.2.2.1  病毒抗原检测(快速诊断试剂检测)

(1)直接免疫荧光法

(2)胶体金免疫层析法

(3)病毒抗原检测

3.2.2.2  病毒核酸检测

(1)Real-time RT-PCR

(2)術 環介導逆轉錄等溫擴增技術 (Reverse Transcription-Loop-mediated Isothermal Amplification,RT-LAMP)

(3)病毒核酸检测

3.2.2.3 病毒分有雞胚和傳代細胞培養兩種流感病毒分離方法

3.2.4  血清学诊断

3.3  诊断标准

3.3.1  流感样病例

發熱(腋下體溫≥38℃) ,伴咳嗽或咽痛之一,缺乏實驗室確定診斷爲某種疾病的依據。

3.3.2  疑似流感病例

在流感流行季節,符合下列情況之一者,考慮疑似流感病例:

(1)發熱伴有急性呼吸道症狀和/或體徵(嬰幼兒和兒童可只出現發熱,不伴其他症狀和體徵)。

(2)发热伴有基础肺疾病加重。

(3)住院患兒在疾病恢復期間又出現發熱,伴或不伴呼吸道症狀。

在全年任何時候,出現發熱伴呼吸道症狀,並且發病前 7d 內與流感確診病例有密切接觸者,應高度懷疑爲流感患兒,需及時安排流感病原學檢查。

3.3.3  确诊流感病例

符合上述疑似流感病例診斷標準,有以下一項或一項以上實驗室檢測陽性者,可以確診流感:

(1)流感病毒核酸檢測陽性(可採用 Realtime RT-PCR 或 RT-PCR 方法) 。

(2)流感病毒快速抗原檢測陽性,結合流行病學史判斷。

(3)流感病毒分离培养阳性。

(4)恢復期較急性期血清抗流感病毒特異性 IgG 抗體水平呈 4 倍或 4 倍以上升高。

3.3.4  重症流感判断标准

流感病例出現下列一項或一項以上情況者爲重症流感病例:

(1)神志改變:反應遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等。

(2)呼吸困難和/或呼吸頻率增快: 5 歲以上兒童>30 次/min;1 歲~5 歲>40 次/min;2 月齡~12 月齡>50 次/min;新生兒~2 月齡>60 次/min。

(3)严重呕吐、腹泻,出现脱水表现。

(4)少尿:兒童尿量<0.8 mL/(kg•h) ,或每日尿量嬰幼兒<200mL/m2 ,学龄前儿童<300mL/m2 ,学龄儿童<400mL/m2 ,14 歲以上兒童<17mL/h;或出現急性腎功能衰竭。

(5)動脈血壓<90/60 mmHg,脈壓差<20mmhg。

(6)动脉血氧分压(PaO2 )<60 mmHg 或氧合指数(PaO2 / FiO2 )<300。

(7)胸片顯示雙側或多肺葉浸潤影,或入院 48h 內肺部浸潤影擴大≥50%。

(8)肌酸激酶(CK) 、肌酸激酶同工酶, (CK-MB)等酶水平迅速增高。

(9)原有基礎疾病明顯加重,出現臟器功能不全或衰竭。

3.4  鉴别诊断

3.4.1  普通感冒

普通感冒是最常見的急性呼吸道感染性疾病,與流感的鑑別見表 1。

3.4.2 重症流感病例引起的肺炎需要與細菌性肺炎、傳染性非典型肺炎(SARS) 、衣原體肺炎、肺炎支原體肺炎、軍團菌肺炎、肺結核鑑別。

3.4.3 急性心肌炎、腦膜炎、腦炎等早期症狀與流感相似,需要仔細詢問病史,包括胸悶、心悸、氣短、頭痛、頭暈;並且需要仔細體格檢查,必要時進行相應的輔助檢查。

4  并发症

4.1  肺炎

甲型 H1N1 流感重症病例中,約有 2/3 的重症病例出現肺炎,可雙肺同時受累,且多爲間質浸潤及大葉實變同時存在。個別可發展爲 ARDS。在 H1N1病毒感染的死亡病例中, 組織病理學檢查結果表現出不同程度的壞死性支氣管炎、瀰漫性肺泡損傷, 肺泡出血和透明膜形成。 甲型H1N1 死亡病例肺部屍檢中發現約 29%的病人存在混合感染, 病原以肺炎鏈球菌最多, 也可見到耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以及流感嗜血桿菌等。

4.2  心肌炎与心肌损害

H1N1 重症流感病例有合併心肌炎、心包炎等報道,多發生於患有先天性心功能不全及存在缺血性心臟基礎疾病的患兒。流感患兒出現心肌酶升高的比例佔 62%,且以 AST、CK、LDH 升高爲主,部分患兒可有 CK-MB 的升高。

4.3  肝脏功能损害

流感可合併肝臟功能損害,多表現爲轉氨酶異常,繼發性硬化性膽管炎是較爲少見的併發症。

4.4  肌肉损害

肌炎和橫紋肌溶解症是季節性流感的併發症。 兒童良性肌炎臨牀表現爲一過性肌痛,常可自限,但並不常見;橫紋肌溶解症更爲少見,肌肉病理結果提示存在肌肉纖維壞死。

4.5  肾脏损害

4.6 中枢神经系统损害

重症病例可出現神經系統受累,表現爲腦炎、腦膜炎、感染後腦病、Reye綜合徵、急性多發性神經根神經炎、急性脊髓炎等。長期服用阿司匹林者有可能在感染流感病毒後發生 Reye 綜合徵。

4.7 其它并发症

流感病毒感染後可引起免疫功能紊亂,尤以 CD4 比例下降明顯,還可能出現低鉀血癥等電解質紊亂。

5  治疗

5.1  治疗原则

臨牀評估患兒的一般狀況、疾病的嚴重程度、症狀起始時間、以及當地流感流行狀況等, 以確定治療方案。 在發病 48h 內儘早開始抗流感病毒藥物治療,合理使用對症治療藥物,避免盲目或不恰當使用抗生素。

5.2  抗流感病毒药物

5.2.1  神经氨酸酶抑制剂

5.2.1.1  作用机制

選擇性抑制流感病毒表面神經氨酸酶的活性, 阻止病毒由被感染細胞釋放和入侵鄰近細胞,阻止子代病毒顆粒在人體細胞的複製和釋放,對甲、乙型流感均具活性。

5.2.1.2  种类

包括奧司他韋、扎那米韋、靜脈使用的帕那米韋。

5.2.1.3  应用指征

(1)推薦使用:①凡實驗室病原學確認或高度懷疑流感、且有發生併發症高危因素的患兒,不論基礎疾病、流感疫苗免疫狀態以及流感病情嚴重程度,都應當在發病 48h內給予治療。②實驗室確認或高度懷疑流感的住院患兒,不論基礎疾病、流感疫苗免疫狀態,如果發病 48h 後標本流感病毒檢測陽性,亦推薦應用抗病毒藥物治療。

(2)考慮使用:①臨牀懷疑流感存在併發症高危因素、發病>48h 病情沒有改善和 48h 後標本檢測陽性的流感門診患兒。②臨牀高度懷疑或實驗室確認流感、 沒有併發症危險因素、 發病<48h 就診,但希望縮短病程並進而減低可能出現併發症的危險性, 或者與流感高危高危患者有密切接觸史的門診患兒,可以考慮使用抗病毒藥物治療。其中症狀顯著且持續>48h 的患兒也可以從抗病毒治療獲益。

5.2.1.4 推薦劑量和用法(見表 2 )

奧司他韋在早產兒使用劑量要低於足月兒,胎齡<38周嬰兒,劑量1.0mg/kg•次,2次/日;胎齡38~40周嬰兒,1.5 mg/kg•次,2次/日;>40周胎齡,3 mg/kg•次,2次/日,對於極早產兒(<28周胎齡),應當諮詢兒科專業醫師,但其在早產兒中的安全性和療效尚無前瞻性研究評價。

5.2.1.5  不良反应

奧司他韋不良反應包括胃腸道症狀、咳嗽、支氣管炎,頭暈,疲勞以及神經系統症狀(頭痛,失眠,眩暈),曾有抽搐和精神障礙的報道,但不能確定和藥物的因果關係。扎那米韋爲粉霧吸入劑,不良反應較少,主要爲鼻部症狀;偶可引起支氣管痙攣和過敏反應,對有哮喘等基礎疾病的患兒要慎重使用。帕拉米韋常見的不良反應爲中性粒細胞計數降低,腹瀉和嘔吐。

5.2.2 M2  离子通道阻滞剂

包括金剛烷胺和金剛乙胺兩個品種。不良反應主要見於神經系統,有神經質、焦慮、注意力不集中和輕度頭痛等。不建議單獨應用金剛烷胺和金剛乙胺治療及預防甲型流感病毒感染。

5.2.3  耐药及临床用药选择

對奧司他韋治療無反應或者曾使用奧司他韋預防流感無效的患兒,可考慮使用扎那米韋替代奧司他韋抗病毒治療。

5.3  重症病例的治疗

治療原則:積極治療原發病,防治併發症,並進行有效的器官功能支持。

5.3.1  呼吸支持

氧疗,无创通气或机械通气。

5.3.2  循环支持

重視早期液體復甦。一旦臨牀診斷感染性休克,應儘快積極液體復甦。應用血管活性藥物及正性肌力藥物。

5.3.3  肾脏支持

合併急性腎功能衰竭的ARDS患兒可採用持續的靜脈一靜脈血液濾過或間斷血液透析治療。腎臟替代治療有助於合併急性腎功能不全的ARDS患兒的液體管理。

5.3.4  其他支持治疗

重視營養支持,注意預防和治療胃腸功能衰竭。糾正內環境紊亂,尤其是電解質的紊亂及代謝性酸中毒。出現其他臟器功能損害時,給予相應支持治療。

5.3.5  糖皮质激素治疗

目前糖皮質激素治療重症流感患兒尚無循證醫學依據。 流感病毒感染的患兒,全身使用大劑量激素會帶來嚴重的不良反應,如繼發感染和增加病毒的複製。因此, 僅在血流動力學不穩定時使用,對感染性休克需要血管加壓藥治療的患兒可以考慮使用小劑量激素。一般使用甲基潑尼鬆龍l~2 mg•kg-1•d-1;或氫化可的鬆5~10 mg•kg-1•d-1靜點。

5.4  中药治疗与预防详见《 流行性感冒診斷與治療指南(2011 年版)》。

6  儿童流感的预防

6.1  流感疫苗对儿童的保护效果

6 月齡以上兒童按推薦的免疫程序接種流感疫苗後可產生對流感病毒感染的保護作用。8 歲以下兒童首次接種時,接種 2 劑次比 1 劑次能提供更好的保護作用。流感疫苗對大齡兒童的保護效果可能優於低齡兒童。

6.2  儿童接种流感疫苗的建议和预防接种实施

流感疫苗安全、有效。我國批准上市的流感疫苗均爲三價滅活流感疫苗(TIV) ,可用於≥6 月齡人羣接種,包括 0.25mL 和 0.5mL 兩種劑型。0.25mL 劑型含每種組份血凝素 7.5g,適用於 6~35月齡嬰幼兒;0.5mL 劑型含每種組份血凝素 15μg,適用於≥36 月齡的人羣。原則上,接種單位應爲≥6 月齡所有願意接種疫苗且無禁忌證的人提供免疫服務。

6.2.1  接种剂次

6 月齡~8 歲兒童: 從未接種過流感疫苗者, 首次接種需兩劑次 (間隔≥4 周)才能達到有效保護。上一流行季接種過一劑或以上流感疫苗的兒童,則建議接種一劑。8 歲以上兒童:僅需接種 1 劑。

6.2.2  接种时机

通常接種流感疫苗 2~4 周後,可產生具有保護水平的抗體,6~8 月後抗體滴度開始衰減。我國各地每年流感活動高峯出現的時間和持續時間不同,爲保證受種者在流感高發季節前獲得免疫保護,建議在疫苗可及後儘快接種,沒有接種者在整個流行季節都可以接種。

6.2.3  孕期及哺乳期接种流感疫苗的选择

美國兒科學會建議:孕婦罹患嚴重流感的風險高,流感疫苗在整個孕期接種均是安全的,可有效預防孕婦及其嬰兒罹患流感,而現有疫苗不可以直接給 6月齡以下嬰兒接種預防流感。

6.2.4  流感疫苗接种的注意事项

TIV 應肌肉或深部皮下注射。大年齡兒童首選上臂三角肌接種,嬰幼兒和小年齡兒童以大腿前外側爲最佳。 因爲血小板減少症或其他出血性疾病患兒在肌肉注射時可能發生出血危險,應採用皮下注射。接種後應留觀半小時後離開。回家後注意休息,注意觀察接種後反應。

6.3  流感的药物预防

儘管疫苗接種是預防流感病毒感染最好的方法,但在流感暴發時,不能採用疫苗預防的人羣和以下重點兒童人羣可推薦採用藥物預防。

6.3.1  推荐人群

(1) 不能接種流感疫苗的高危兒童,或存在免疫異常、對疫苗無反應的兒童;

(2) 疫苗接种两周内的高危儿童;

(3) 與未免疫的高危兒童或年齡小於 24 個月的嬰幼兒密切接觸的家庭成員或看護人;

(4) 爲控制流感爆發在未進行免疫接種的兒童人羣中使用或在兒童聚集處 (如幼兒園)使用;

(5) 家庭成員的暴露後預防, 和有流感併發症高風險且密切接觸流感患者後的預防;

(6) 社區或家庭爆發流感,流感的流行株和疫苗不符。

6.3.2  预防药物

奧司他韋:對符合預防性用藥指徵者,建議早期(儘量於暴露後 48h 內)服用, 連用至末次暴露後 7~10d; 未能於暴露後 48h 內用藥者, 仍建議預防給藥。